F. Tell : Physiologie ?

La commission 26 du CNRS a organisé un débat sur l’avenir de la physiologie au cours de l'année 2002 en vue de préparer la rédaction du rapport de conjoncture et de prospective de la commission qui doit être rendu public courant 2003. Une journée, à laquelle des chercheurs et des enseignants chercheurs ont été délegués par leur laboratoire, fut organisée à ce sujet le 14 Octobre 2002. En préalable à cette réunion, j’avais rédigé une contribution sur la physiologie de manière à participer à ce débat. Par ailleurs, la commission a jugé important de s'interroger sur la formation initiale des chercheurs en physiologie notamment à l'université. J'ai été chargé avec d'autres membres de la commission de réflechir à cette question afin de suggerer quelques pistes de réfexion sur l'enseignement de notre discipline. Les textes qui suivent correspondent respectivement à ma contribution sur l'avenir de la physiologie et à mon analyse de l'enseignement. Ils ne reflêtent pas nécessairement “l'opinion” de la commission 26 ou du moins ce qu'il en ressortira dans la version finale du rapport de conjoncture et de prospective. Néanmoins, en tant qu'élu je tenais à les mettre à la disposition du plus grand nombre afin de stimuler la reflexion sur notre discipline.

I. L’après séquençage de la physiologie 

Tout d’abord, je ne suis pas sûr que dans la commission, et c’est là peut-être sa richesse, nous ayons tous la même conception de ce qu’est la physiologie. Néanmoins, il me semble que l’on peut définir la physiologie comme une discipline d’intégration ou de synthèse. Si on prend la définition anglo-saxone (Merriam-Webster) : a branch of biology that deals with the functions and activities of life or of living matter (as organs, tissues, or cells) and of the physical and chemical phenomena involved. En français, on trouve plutôt (office de la langue française) : Science qui étudie les fonctions et les propriétés des organes et des tissus des végétaux, des animaux et des êtres humains. On peut également reprendre la définition donnée par Jean-claude Lacaille du département de physiologie à l’université de Montréal : Ce qui distingue la physiologie des autres disciplines qui en sont dérivées, c'est l'emphase sur l'étude des fonctions vitales à tous les niveaux de complexité de l'organisme. Dans cette optique, on peut partir du niveau moléculaire pour remonter à l'organisme tout entier en passant par la cellule, les différents tissus, les différents organes et les grands systèmes. On peut tout aussi bien faire la démarche inverse, partir d'une fonction et rechercher les explications au niveau moléculaire. La démarche essentielle est donc de toujours considérer la signification d'un mécanisme en relation avec l'intégrité du sujet. Pour accomplir ce programme, il faut donc faire appel à plusieurs niveaux d'analyse afin d'intégrer l'information recueillie pour comprendre l'organisme vivant.
Le problème dans ces différentes définitions est que l’on bute toujours sur la ou les relations entre les phénomènes observés aux différents niveaux d’analyse. On rappelle sans cesse que le tout n’est pas la somme des parties , qu’il y a des propriétés émergentes lorsque l’on change de niveau d’intégration mais on peine à conceptualiser autre chose que l’approche réductionniste classique . Le débat sur la physiologie tel qu’il a été lancé semble devoir se situer dans la perspective de l’après génome. La lettre d’accompagnement de la journée de réflexion précise qu’il apparaît évident que la question qui doit nous interpeller c’est la fonction des 28.000 gènes que contiendrait le génome. Le projet de rapport de conjoncture va dans le même sens en mettant en avant la physiologie inverse qui remonte du gène vers la fonction (et qui) est appelée à un développement fulgurant dans le futur proche (sic). De la fonction d’un gène (qui n’est rappelons le que de servir à la synthèse protéique), on opère un glissement sémantique vers la fonction physiologique qui ne se situe pas forcément au même niveau d’intégration et qui ne procède pas forcément de la même logique. Par ailleurs, les approches ascendantes semblent être opposées aux approches descendantes classiques sans voir que les succès et les impasses des deux approches sont basées sur la même vision simplifiante (mutilante ). Poser la question de l’utilité des données génétiques (en particulier celles issues du séquençage du génome humain) et des techniques associées doit nous obliger à nous pencher sur les concepts sous-jacents afin d'en rechercher limitations théoriques.
L’approche de la physiologie dite inverse (knock-out, knock-in etc…) est souvent linéaire dans le sens où elle repose sur le concept qu’une protéine a une fonction (un rôle) déterminée. Pourtant, on sait, et les résultats du séquençage du génome humain le confirme indirectement, qu’une protéine va pouvoir être impliquée dans diverses régulations dans différents organes (voir plus loin) en fonction des conditions environnementales, du niveau de développement de l’organisme et de l’espèce considérée. Peut-être que le fait d’avoir attribué un rôle et un nom « fonctionnel » aux gènes et aux protéines au fur et à mesure de leur découverte (par exemple PAX6 qui était au départ décrit comme le gène spécifique responsable de la formation des yeux, s’exprime chez les animaux sans yeux et a également un lien avec la formation des tentacules chez le calmar ou le développement du système olfactif chez l’amphoxius) a fonctionné un peu comme un piège sémantique. On peut rappeler que l’apparente simplicité avec lesquelles les caractères spécifiques et indépendants du pois se transmettaient de génération en génération (lisse ou ridée, jaune ou vert) est surtout vraie dans les livres scolaires. La modification phénotypique d’un animal modifié génétiquement est donc le résultat d’un nombre important de phénomènes cellulaires (effet pléïotropique des gènes, polygénie, epistasie, épissage alternatif des transcrits d’ARNm, par variation des sites de début et fin de translation, phénomènes compensatoires etc …) parfois sans rapport direct avec la fonction étudiée même si celle ci est finalement modifiée. Il est intéressant de voir que l’altération des fonctions vitales (respiration ou ingestion) est souvent l’explication qui est donnée pour rendre compte de la mort précoce de la plupart des animaux knock-out.
De la même manière, l’approche physiologique descendante qui va de la fonction au gène procède du même cheminement de pensée. On part d’un comportement qui peut être complexe et on descend les niveaux d’intégration pour essayer de démonter le système pièce par pièce. Auparavant, on ciblait une ou deux protéines (ou gènes) supposées être impliquées dans la fonction d’intérêt et on observait leurs modifications. Aujourd’hui on se propose de cribler des centaines voire des milliers de gènes sans à priori (hypothesis-free) lors d’une perturbation fonctionnelle (l’hypertension, le diabète ou l’ischémie). Cette stratégie est censée dépasser la vision réductionniste en répertoriant tous les gènes altérés dans une condition particulière. Elle pourrait s’avérer fructueuse si on s’intéresse à un organe (cœur) ou à une cellule spécialisée (adipocyte) mais elle n’est pas sans limites. En particulier, c’est la perturbation fonctionnelle qui provoque (cause) des modifications d’expressions de gènes et non l’inverse. Par ailleurs, la perturbation fonctionnelle agit sur un organisme entier et produit de multiples effets directs et indirects (quid de l’influence de la surcharge pondérale sur la motricité et la dépense énergétique par ex). On peut bien sûr ensuite tester les gènes dont l’expression a été modifiée en construisant des knock-out de manière à différencier l’effet principal de l’effet secondaire mais on se heurte aux limitations de la physiologie inverse. Enfin, les approches de génétique humaine et familiale (génétique inverse) montrent bien que, hormis certaines maladies monogéniques, la détermination du phénotype par le génotype est loin d’être évidente. Lorsque l’on met en évidence une corrélation entre gène (le plus souvent c’est un marqueur génétique cad un locus) et une pathologie, il s’agit en fait d’une incidence plus grande de ce locus dans une population malade comparée à une incidence moindre dans une population normale. Il s’agit donc plus d’un test statistique significatif, c’est-à-dire qu’avec une probabilité raisonnable, on ne peut pas rejeter l’hypothèse que cette différence n’est pas due au hasard, qu’elle n’est pas une coïncidence non significative. On peut s’interroger sur le contenu informatif réel de telles approches si ce n’est l’effet d’annonce d’avoir découvert pour la nième fois le gène de la schizophrénie ou de l’homosexualité .
Entre ces deux approches (que j’ai caricaturées pour susciter des réactions), il y a la physiologie dite cellulaire. A ce niveau, l’intérêt va porter sur le fonctionnement d’une cellule, le plus souvent isolée de l’organisme, pour des raisons méthodologiques évidentes. On s’intéresse ainsi aux interactions protéiques que l’on recherche ou que l’on étudie le plus souvent sur des modèles cellulaires (lignées ou neurones en culture) facilement transfectables mais qui sont souvent de simples tubes à essai biologiques sans grand rapport avec la cellule dans l’organisme. Cette orientation appelée la protéomique est mise en avant par le CNRS et le monde industriel comme la science du XXIe siècle. Elle est le prolongement naturel de la génomique et propose d’en dépasser les limites. Son but est l'étude dynamique des produits protéiques exprimés à partir du génome et leurs interactions à un moment donné ou sous certaines conditions environnementales. La comparaison de deux cellules différentes ou d’une cellule dans des états différents devrait permettre d’établir une carte d’identité protéique dans chaque cas. Ensuite, la localisation sub-cellulaire des protéines ainsi que leurs possibilités réelles d’interaction (forte ou faible) devront être précisées. Les résultats espérés devraient permettre d’élargir la vision étroite un gène (ou une protéine) –une fonction vers une vision élargie des protéines-une fonction ou un protéine-des fonctions (voir plus haut) . Le problème à mon sens c’est de définir le terme de fonction. S’intéresse -t-on à la fonction métabolique de la cellule qui lui permet de s’adapter à l’environnement de manière à conserver son intégrité (principe de néguentropie) ou cherche-t-on à expliquer le fonctionnement (ou le dysfonctionnement) d’une fonction physiologique observée à un niveau d’intégration plus élevée ? Dans le dernier cas, quel est le cadre conceptuel qui nous permet d’établir une relation causale entre les modifications moléculaires observables et le fonctionnement d’un organe voire d’un ensemble d’organes interconnectés ? N’oublie –t- on pas qu’un organe c’est d’abord un ensemble de cellules qui interagissent entre elles ? On part souvent du génome pour arriver à la fonction comme si le fonctionnement de la cellule et son « expérience » au gré de ses rencontres et de ses influences ne modifiaient pas l’expression génique. Rappelons que si on peut parler d’information génétique, la notion de programme génétique est un abus de langage. Un programme (du grec programma : ce qui est écrit à l’avance) fait l’hypothèse d’une suite d’instructions inscrites dans le génome et qui dicte un processus déterminé de la naissance à la mort. On sait qu’à coté de l’information génétique, il y a au moins l’information cytoplasmique (et/ou métabolique) et l’information environnementale bien que la séparation entre les trois sources soit plus didactique que scientifique. Les récents travaux sur le prion suggèrent que la structure 3-D des protéines (donc la fonction enzymatique) est modifiable et/ou est dépendante d’informations non génétiques. Les récents succès techniques de reproduction asexuée par transfert de noyau (Dolly) suggèrent que des facteurs cytoplasmiques de l’ovule hôte participent au développement. Ainsi la régulation de l’expression des gènes par leur degré de methylation est sous contrôle épigénetique , une modification qui pourrait être conservée lors de la meiose et transmise aux générations suivantes . En fait les résultats obtenus grâce à la biologie moléculaire ont permis de dévoiler l’immense complexité du vivant. Il apparaît ainsi paradoxal ue face à ce défi se soient seulement développés des approches expérimentales basées sur le concept réducteur du gène-programme .

Certes la connaissance des gènes et des protéines associées autorisent l’interaction avec les caractères phénotypiques et pourraient donc ouvrir des pistes intéressantes pour développer des modèles animaux de pathologies humaines. Cependant nous n’avons pas une compréhension réelle des phénomènes sous-jacents en tout cas pas dans le cadre linéaire que sous-tend la notion idéalisée de programme génétique. La construction d’animaux chimériques s’apparente plus à du bricolage de haut vol (nécessitant de la technicité, de nombreux essais et un peu de chance) qu’à une expérimentation censée nous éclairer sur le fonctionnement du génome. Disposer d’animaux présentant des symptômes similaires à une pathologie donnée peut s’envisager dans une perspective thérapeutique voire industrielle (avec les réserves sur la transposition à l’homme qui n’est pas un rongeur) mais on ne peut réduire la recherche à cette seule dimension. Par ailleurs, l’étude des pathologies ne donneront pas forcément des indications sur le fonctionnement normal d’un organisme . On peut d’ailleurs s’interroger si la nécessité pour les laboratoires de trouver des financements privés pour fonctionner n’influe pas sur l’élaboration des concepts scientifiques. L’industrie privée s’intéresse plus aux recherches permettant un retour rapide sur investissement qu’à la connaissance pure. Son fort intérêt pour les approches post-génomiques permettant de faire du diagnostic et éventuellement de créer de nouvelles molécules n’est peut-être pas étranger aux succès (médiatiques) et à la position dominante des ces approches. La dimension mystique du concept de gène tout puissant relayé par les aphorismes populaires (tel père, tel fils ; bon sang ne saurait mentir ; les chats ne font pas des chiens etc..) pourrait être également plus puissante que l’on ne croit. Enfin, la possibilité de modifier la nature donnant l'illusion de la contrôler plutôt que de la comprendre est une vielle motivation mystique de nos sociétés techniciennes. Il faudrait garder à l’esprit que la vérité scientifique, toujours provisoire et falsifiable, est d'autant mieux garantie que le champ scientifique est autonome, détaché autant qu’il se peut, des contraintes (économiques, politiques, idéologiques et religieuses) qui pèsent généralement sur lui .
Mon questionnement est de savoir si la physiologie doit s’intéresser uniquement aux questions posées par les données issues du génome humain. La réponse est ambiguë car les questions sont souvent confuses. Je crois que la question doit être renversée dans sa perspective. Est-ce que les données issues du génome humain permettront de répondre à certaines questions posées par la physiologie. Sous cet angle là, ma réponse est plus facile car je peux avoir des questions qui nécessitent des approches génétiques mais pas seulement ou pas uniquement.
Notre commission qui regroupe, plus que toutes autres, des laboratoires travaillant à différents niveaux d’intégration devrait permettre l’inter-fécondation entre différentes théories ou différentes écoles de pensée. La pression forte des « molécularistes » entraîne la disparition des compétences techniques et conceptuelles en physiologie des nouveaux entrants au CNRS et à l’université. Il est en effet très difficile d’envisager de présenter un candidat au CNRS ou à l’INSERM sur un sujet souvent qualifié, de manière condescendante, de physiologie classique. Seules les universités provinciales, soumises à moins de pression, peuvent parfois faire ce choix là, ce qui n’est pas le moindre des paradoxes. Concernant les unités labellisées, les UMRs de physiologie recrutent principalement de jeunes enseignants-chercheurs rompus aux techniques de la biologie moléculaire et de la génétique mais dont les compétences en physiologie intégrée sont fort peu assurées. L’enseignement futur de la physiologie sera donc effectué par des chercheurs, certes compétents dans leur domaine, mais avec une vision très mécaniste du fonctionnement d’un organe voire d’un organisme . Même si on a une foi solide en la vision post-génome, il ne faut pas oublier que si on veut des physiologistes pour tester des modèles animaux dans ces fameuses cliniques-usines de la souris, il faudra les former. Sinon on risque de se retrouver avec des chercheurs avec une vision purement livresque de la physiologie et dont les expérimentations et les interprétations peu approfondies poseront un problème de crédibilité, ce qui dans une perspective thérapeutique, n’est pas sans danger…
Pour finir et en ce qui concerne les neurosciences, je ne suis pas convaincu que les approches dites de génomique ou de protéomique puissent nous expliquer comment fonctionne un neurone ou un réseau de neurones en temps réel. Expliquer la cinétique d’un courant ionique en fonction de la structure ou de la régulation de la protéine qui le constitue est une chose nécessaire (et peut constituer un outil) mais expliquer comment ce courant participe à l’intégration synaptique ou peut rendre compte du fonctionnement d’un réseau ne relève ni des mêmes concepts ni des mêmes méthodologies. Etant donnée la non-linéarité entre ces différents niveaux d’analyse, l’altération de ce courant (par knock-out , phosphorylation ou stimulation d’une afférence) pourra faire basculer le système dans un autre équilibre fonctionnel non prédictible à partir de la connaissance moléculaire du courant considéré. Dans ce cadre là, on peut regretter que notre commission ne favorise pas plus les approches dites holistiques qui essaient d’intégrer dans l’analyse des données expérimentales une formalisation mathématique basée sur les lois de probabilité, la théorie de l’information ou le chaos déterministe. La physique et la chimie, depuis longtemps, ont adopté une attitude probabiliste devant les déplacements aléatoires de particules ou de molécules. Si l’on adhère à l’idée que les phénomènes biologiques résultent de réactions physico-chimiques, des approchent similaires pourraient s’appliquer en biologie. Il reste que la complexité des systèmes biologiques croît très rapidement à chaque niveau d’intégration. Le champ des mathématiques en physiologie paraît donc largement ouvert. Ce n’est pas bien sûr la seule piste. Les analyses plus classiques du fonctionnement du cerveau grâce à l’amélioration des techniques d’imagerie ou de multi-enregistrements ont su prouver leur pertinence .
L’éventuel redécoupage des commissions du CNRS ou la participation à des commissions pluridisciplinaires est donc loin d’être neutre d’un point de vue scientifique. Je partage la crainte de Daniel sur le risque d’une dilution (disparition) de la physiologie en tant que discipline indépendante. Il faut donc défendre l’existence d’une commission de physiologie. Ceci dit, si on ne privilégie plus qu’une seule approche expérimentale et qu’un seul cadre conceptuel de pensée sous le prétexte que « les développements des enjeux de l’après génome sur le territoire national se font en priorité en dehors de unités de physiologie (sic)», l’existence d’une commission indépendante des autres champs scientifiques n’est pas défendable. La participation à des commissions pluridisciplinaires, qui me semble souhaitable, ne doit pas se faire non plus sur le plus petit dénominateur commun même si c’est intellectuellement plus facile. Elle doit au contraire permettre d’instaurer des discussions et des confrontations fructueuses. En particulier, elle devrait contribuer à favoriser la réflexion théorique sur les avantages et les limites de l’approche génétocentriste . Le bémol est que si une partie des postes est attribuée à une méta-commission, l’intérêt bien compris et les tactiques corporatistes risquent de l’emporter. On pourrait envisager un rapprochement avec la 25 et la 29 mais apparemment ce n’est pas ce qui semble se dessiner … Certes l’introduction d’outils mathématiques puissants pour l’analyse des résultats obtenus par les puces à ADN ou pour comparer différents phénotypes est certainement nécessaire mais on évite de s’interroger sur les limites mêmes de l’approche génétique .

Comme le rappelle Lacaille au début de cette contribution, la physiologie a permis la création d’autres disciplines qui sont maintenant devenues des secteurs scientifiques à part entière et sont représentées par d’autres commissions. En ce sens, les échanges réciproques entre notre commission et les autres apparaissent souhaitables et ne sont que le prolongement d’une longue histoire. Toutefois, la démarche physiologique ne doit pas seulement importer des techniques et des concepts d’autres secteurs. Elle doit contribuer à réintégrer les données pertinentes dans le cadre d’une vision plus globale du fonctionnement du vivant En somme plutôt qu’être intégrative, la physiologie pourrait être contextuelle .

II. L'enseignement en Physiologie 

La physiologie s'intéresse au fonctionnement des organismes vivants, à leurs différents niveaux d'organisation : moléculaire, cellulaire, tissulaire et organismique. La physiologie apparaît donc comme une science de synthèse couvrant un domaine très large, envisageant, à différents niveaux de complexité, les grands systèmes impliqués dans le fonctionnement des organismes et leur intégration à un milieu donné. L'appréhension et la compréhension de cette bio-complexité seront les enjeux principaux des années à venir pour la physiologie. C'est donc tout naturellement que le contenu de l'enseignement ainsi que la formation des enseignants de cette discipline doivent être interrogés.
Depuis quelques années, on constate une baisse sensible des effectifs étudiants en particulier pour les disciplines scientifiques. Si les aspects démographiques et l'absence de perspectives professionnelles ont un poids important dans ce phénomène, il semble néanmoins que les disciplines scientifiques arrivent moins à attirer les jeunes générations. Dans ce contexte, les sciences biologiques en général et la physiologie en particulier n'échappent pas à cette tendance globale. On peut donc légitimement se demander si notre discipline n'a pas assez évolué dans ses contenus et renverrait ainsi une image archaïque et peu motivante aux étudiants. Pourtant, depuis de nombreuses années, l'immense majorité des départements universitaires de physiologie, sous l'impulsion du ministère, a su modifier les programmes en intégrant notamment les apports des données les plus récentes de la génétique et de la biologie moléculaire, parfois au détriment même des enseignements considérés comme plus classiques. Il est vrai cependant qu'entre l'effort réel accompli par les enseignants et la perception qu'en ont les étudiants au moment de choisir une filière, la frontière peut être difficile à franchir. Il conviendrait donc d'essayer de mieux communiquer sur les enjeux actuels de notre discipline. Comme toute construction sociale, la physiologie doit véhiculer des symboles forts pour augmenter sa lisibilité. Par ailleurs, la recherche est le plus souvent perçue sous son angle strictement technologique ou utilitariste; les étudiants en thèse et les jeunes chercheurs se définissant le plus souvent par la technique (biologie moléculaire, patch-clamp, etc..) qu'ils pratiquent plutôt que par leur thème de recherche . L'enseignement de la Physiologie doit permettre de former les étudiants à une démarche scientifique rigoureuse et critique pour leur permettre d'appréhender la complexité du vivant.

Si une politique budgétaire ambitieuse (nombre de postes, crédits pédagogiques, volume horaire des disciplines et des enseignants) est structurellement essentielle pour développer un enseignement de qualité, réduire le débat à ce seul aspect ne permet pas de s'interroger sur l' évolution nécessaire des pratiques pédagogiques. Sans prétendre apporter des solutions toutes faites, quelques pistes de réflexions peuvent être proposées. Pour motiver les étudiants pour la physiologie, il convient de mieux communiquer sur cette discipline. Un enseignement de l'histoire des sciences de la vie centré sur quelques grands physiologistes (Bernard, Marey, Canguilhem, Monod, etc...) devrait permettre de mettre en perspective la place originale qu'occupe la physiologie dans les sciences biologiques. Il est inquiétant de constater que la plupart des nouveaux étudiants, y compris ceux en physiologie, ignore l'histoire de cette discipline et les grands noms qui y sont associés. Pour les enseignements plus classiques, l'illustration des problèmes physiologiques par des exemples physiopathologiques doit permettre de donner du sens aux matières enseignées. Cependant, il conviendra de ne pas donner une vision trop linéaire de l'évolution des concepts en physiologie sous peine d'avoir à les déconstruire à des niveaux supérieurs. Une introduction à l'épistémologie parait plus que nécessaire. Si l'expérimentation animale doit garder une place importante dans l'enseignement, on peut se demander si elle est pertinente comme élément de découverte de la discipline. Néanmoins, plutôt que sa disparition pure et simple au niveau des deux premières années universitaires, elle devrait être accompagnée, voire précédée, d'un enseignement philosophique et éthique sur le rôle et l'usage de l'animal comme objet expérimental. Par ailleurs, les travaux pratiques devraient être plus systématiquement associés aux enseignement théoriques comme exemples d'illustration mais aussi comme initiation à la démarche expérimentale. D'autre approches expérimentales utilisant les nouvelles technologies de l'information doivent être également développées (utilisation des outils bibliographiques, sites bio-informatiques, logiciels de simulation etc...).
A coté d'un effort de recrutement de nouveaux étudiants, l'enjeu majeur des formations sera de former les étudiants à la pensée complexe . Pour se développer, la physiologie utilise des concepts et des techniques issus d'autres champ disciplinaires (chimie, physique, informatique, génétique etc ...). Cependant, la définition et l'origine des ces concepts sont rarement enseignés (quand ils ne sont pas ignorés) au profit d'une formation aux différentes techniques utilisées par la physiologie. La définition des concepts utilisés est importante car elle permet de se demander quelles questions ils permettent de poser, et quelles remises en question des connaissances ou des savoir-faire ils impliquent. Déconstruire une méthodologie pour en faire apparaître les pré-supposés scientifiques est indispensable pour savoir utiliser l'outil à bon escient. Définir l'origine d'un concept permet à l'étudiant de faire le lien entre les autres disciplines enseignées et la physiologie, ce qui donne du sens aux savoirs enseignés. Un réel décloisonnement disciplinaire est donc nécessaire, sans pour autant instrumentaliser les autres disciplines au profit de la seule physiologie . Des relations plus étroites entre l'équipe pédagogique et les unités de recherche doivent être également favorisées dans ce sens. Par ailleurs, il convient de trouver un juste équilibre entre l'enseignement des connaissances de base (principalement en premier cycle) et la nature approximative et provisoire des connaissances scientifiques. En effet, les contenus scientifiques sont le plus souvent formulés comme un ensemble de propositions absolues et définitives, ce qui fait ensuite obstacle à une réflexion réellement scientifique. Si l'apparente stabilité des connaissances est un facteur de sécurité nécessaire à l'apprentissage, elle fige l'évolution des connaissances. Un second principe nécessite de sortir d'une vision mathématique linéaire des phénomènes biologiques en acceptant le fait que, dans de nombreux cas, les effets interagissent avec les causes (principe récursif). L'enseignement doit donner aux connaissances un statut épistémologique d'hypothèses ou de modèles approximatifs et falsifiables, de manière à développer le goût pour l'exploration scientifique et la facilité à changer de cadres conceptuels . À titre d'exemple, les nombreuses données issues de la génomique ne peuvent être intégrées dans les enseignements de physiologie qu'après avoir défini historiquement les concepts de gène, d'information génétique et de fonctions physiologiques. L'approche classique (phénotype vers gènes) doit être comparée à l'approche inverse (gènes vers fonctions) de manière à définir, si il y a lieu, les ruptures conceptuelles entre les deux approches (voir 1ère partie). L'approche physiopathologique reste un outil pédagogique intéressant mais elle doit s'insérer dans un cadre de réflexion plus large sur le statut de la maladie par rapport à la normalité . En effet, dans certains cas la maladie peut être vue comme une réponse adaptative de l'organisme à l'agression plutôt que comme le dysfonctionnement d'une voie de régulation. La ré-instauration de la physiologie comparée aux différents niveaux d'intégration (moléculaire, cellulaire, organismique) permettrait de sensibiliser les étudiants à l'importance du contexte dans l'expression et la signification des informations fournies par le génome. Enfin, les approches dites holistiques qui essaient d’intégrer dans l’analyse des données expérimentales une formalisation mathématique basée sur les lois de probabilité, la théorie de l’information ou le chaos déterministe doivent être encouragées. Depuis longtemps la physique et la chimie ont adopté une attitude probabiliste devant les déplacements aléatoires de particules ou de molécules. Si l’on adhère à l’idée que les phénomènes biologiques proviennent de réactions physico-chimiques dans un système thermodynamique ouvert, il convient de dépasser le cadre conceptuel actuel issu de la mécanique newtonienne, qui en toute rigueur n'est applicable qu'aux systèmes fermés. Il reste que la complexité des systèmes biologiques croît très rapidement à chaque niveau d’intégration.